Peptidové liečivá sú všeobecne definované ako polyméry zložené z amidových väzieb s menej ako 40 aminokyselinovými zvyškami.Vzhľadom na vysokú receptorovú aktivitu a selektivitu peptidových liečiv s nízkym rizikom vedľajších účinkov existuje veľký záujem o peptidy z farmaceutického priemyslu.Počas tohto obdobia existovalo aj mnoho hviezdnych liekov, ktoré sa sústreďovali najmä v priemysle metabolických chorôb, ako napríklad analóg GLP-1 somalutid, žalúdočný inhibičný peptid (GIP), glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1), tesiparatid a ďalšie duálne - agonisty receptorov.Navyše s nárastom PDC a RDC liekov.V súčasnosti spôsoby prípravy polypeptidových liečiv zahŕňajú najmä chemickú syntézu a biologickú fermentáciu.Biofermentácia sa používa hlavne na výrobu dlhých peptidov.Výhodou sú nízke výrobné náklady, ale nemožnosť zavedenia neprirodzených aminokyselín do peptidovej sekvencie a nemožnosť vykonávať rôzne dekorácie na peptidovom reťazci.Preto je jeho aplikácia tiež značne obmedzená.Metódy chemickej syntézy zahŕňajú syntézu na pevnej fáze a syntézu v kvapalnej fáze.Syntéza v tuhej fáze má významnú výhodu oproti syntéze v kvapalnej fáze: na reakciu možno použiť prebytok materiálu, aby sa zabezpečilo úplné spojenie.Prebytočné aminokyseliny, zmršťovacie činidlá a vedľajšie produkty je možné odstrániť jednoduchými čistiacimi operáciami, čím sa zabráni zložitým operáciám následného spracovania a čistenia a zlepší sa efektivita práce, takže metóda syntézy v tuhej fáze sa najčastejšie používa."Suroviny chemickej syntézy na syntézu peptidov zahŕňajú východiskové materiály, činidlá a rozpúšťadlá."Ich kvalita, najmä kvalita východiskového materiálu, môže mať rôzny vplyv na kvalitu API.Východiskovým materiálom sú najmä zaručené deriváty aminokyselín pre mastné kyseliny s modifikovaným peptidovým reťazcom, polyetylénglykol atď. Ako dôležité štruktúrne fragmenty sú klasifikované ako materiály v štruktúre API, ktorá priamo súvisí s kvalitou API.Preto by sme sa mali zamerať na kontrolu východiskového materiálu.
I. Racionalizujte počiatočný výber materiálu
ICHQ11 jasne navrhuje, že ak sa chemický výrobok predávaný na trhu používa ako počiatočná surovina, žiadateľ zvyčajne nemusí diskutovať o jeho primeranosti.Chemické produkty predávané na trhu sa vo všeobecnosti môžu používať nielen ako východiskové materiály pre lieky, ale môžu sa predávať aj na nefarmaceutických trhoch.Prispôsobené a syntetizované zlúčeniny nepatria medzi chemické produkty predávané na trhu.Hoci neexistuje nemedicínsky trh na ochranu aminokyselín, ktoré by spĺňali definíciu chemikálií predávaných na trhu podľa ICHQ11, sú kompaktné, chemicky odlišné a štrukturálne jasné, ľahko sa izolujú a čistia a možno ich identifikovať a testovať bežnými analytickými metódami. .Majú stabilné chemické vlastnosti a ľahko sa skladujú, prepravujú a syntetizujú
II.Kontrola príslušných látok vo východiskovom materiáli
Vyššie uvedené ochranné aminokyseliny sú začlenené do štruktúry API ako dôležitá štrukturálna časť, ktorá priamo súvisí s kvalitou API.Preto by sme mali prísne kontrolovať obsah nečistôt vo východiskovom materiáli, pochopiť transformáciu a odstraňovanie týchto nečistôt v zavedenom procese a nakoniec objasniť vzťah medzi nimi a nečistotami v API.
Pochopenie východiskových látok polypeptidových liečiv
Po tretie, zvyšok rozpúšťadla vo východiskovom materiáli
Vo všeobecnosti, vzhľadom na špecifickosť tvorby peptidov na pevnej fáze, veľké množstvo rozpúšťadla sa použije na čistenie peptidovej živice po dokončení každého kroku kopulácie aminokyselín a uvoľnenia z ochrany.Surové peptidy získané krakovaním peptidovej živice budú tiež vyrobené pomocou HPLC a lyofilizované.Existuje teda malé riziko, že malé množstvo rozpúšťadla pripojeného k ochranným aminokyselinám bude dodané do konečnej API.Osobitná pozornosť by sa však mala venovať zvyškom acetátu, butylacetátu a alkoholových rozpúšťadiel, pretože tieto rozpúšťadlá môžu spôsobiť vedľajšie účinky s aktívnymi aminokyselinami alebo peptidovými reťazcami počas aktívneho spájania aminokyselín.Napríklad počas kopulácie aminokyselín bude zvyšková kyselina octová reagovať s exponovanou aminoskupinou na peptidovom reťazci, čo vedie k uzavretému koncu peptidového reťazca;Počas aktivity aminokyselín môže zvyškové alkoholové rozpúšťadlo reagovať s aktívnou karboxylovou skupinou, čo vedie k pasivácii aktívnej aminokyseliny, zníženiu ekvivalentu aminokyseliny a v konečnom dôsledku vedie k neúplnému naviazaniu aminokyselín a nedostatku peptidových nečistôt.Spoločnosť kontroluje butylacetát, alkohol, metanol a kyselinu octovú v COA, pričom ako príklad berie aminokyselinu od Zheng Yuan Biochemical.Štandard pre butylacetát bol ≤0,5 % butylacetátu, ktorý bol v skutočnosti zistený ako 0,10 %.Podľa ICHQ3C, butylacetát pre tri druhy rozpúšťadiel, stanovil štandard na 0,5% alebo menej v súlade s požiadavkami ICHQ3C, ale vzhľadom na to, že aminoacetylácia butylacetátu môže viesť k riziku, zaoberajte sa aj butylacetátom na štandardizáciu výskumu , určiť vhodnejšie normy.
Čas odoslania: 29. augusta 2023